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Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 5021 (2023) Citer cet article

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La traduction des protéines (PT) diminue avec l'âge chez les invertébrés, les rongeurs et les humains. On a supposé qu’un PT élevé à un jeune âge était bénéfique pour la santé et qu’il finissait par diminuer en tant que sous-produit passif du vieillissement. Chez la drosophile, nous montrons qu'une élévation transitoire du PT au début de l'âge adulte exerce des impacts négatifs durables sur les trajectoires de vieillissement et la protéostasie plus tard dans la vie. Le blocage de l'élévation du PT en début de vie améliore considérablement la durée de vie/santé et prévient l'agrégation des protéines liée à l'âge, tandis que l'induction transitoire d'une augmentation du PT en début de vie chez les souches de mouches à longue durée de vie abolit leurs avantages en termes de longévité/protéostasie. L'élévation du PT au début de la vie déclenche un dysfonctionnement protéostatique, fait taire les réponses au stress et entraîne un déclin fonctionnel lié à l'âge via l'axe des protéines de transfert hormone-lipide juvénile et la signalisation germinale. Nos résultats suggèrent que la PT est supprimée de manière adaptative après le début de l'âge adulte, allégeant ainsi la charge protéostatique plus tard dans la vie, ralentissant le déclin fonctionnel lié à l'âge et améliorant la durée de vie. Nos travaux fournissent un cadre théorique pour comprendre comment la dynamique des PT au cours de la vie façonne les futures trajectoires de vieillissement.

La traduction des protéines (PT) est un processus cellulaire essentiel jouant un rôle clé dans la croissance et le développement. La PT survient à un niveau élevé chez les jeunes âges, mais elle diminue ensuite précipitamment, restant faible tout au long de la cinquantaine chez plusieurs espèces animales, y compris les humains1,2,3,4,5,6. On pourrait s’attendre à ce qu’une diminution du PT soit préjudiciable à la santé, car elle pourrait entraîner une pénurie de protéines cellulaires critiques et un renouvellement plus lent des protéines, permettant ainsi une accumulation accrue de dommages protéiques. Cependant, il a été rapporté que la réduction du PT tout au long de la vie ralentissait le déclin fonctionnel lié au vieillissement, prolongeait la durée de vie7,8,9,10 et atténuait la sénescence cellulaire et les maladies liées à l'âge11,12,13,14,15,16. Nous notons que, parmi les espèces animales, le PT est élevé au début de l'âge adulte1,2,3,4,5,6, ce qui implique que la suppression du PT à vie aurait le plus grand impact sur cette fenêtre temporelle critique pour favoriser la longévité. Pourtant, on pense généralement qu’un PT élevé à un jeune âge est bénéfique pour la santé, alors que le PT finit par diminuer avec le temps en tant que sous-produit passif du vieillissement. On ignore si cela est vrai et comment les fluctuations dynamiques du PT au fil du temps affectent le vieillissement. Nous avons ainsi modifié de manière transitoire le PT à différents stades de la vie de la drosophile et étudié l'impact de ces modifications sur les phénotypes de vieillissement.

Nous constatons que l’élévation transitoire du PT au début de l’âge adulte perturbe l’homéostasie des protéines (protéostasie) tard dans la vie, déclenche l’agrégation des protéines liée à l’âge et entraîne des déclins liés à l’âge. Nos résultats indiquent également que la baisse rapide du PT après le début de l’âge adulte est essentielle pour réduire la charge protéostatique, ralentir le déclin lié à l’âge et améliorer la durée de vie/santé. Cela suggère que le déclin du PT lié à l’âge, au lieu d’être simplement un sous-produit passif du vieillissement, pourrait contribuer à promouvoir un vieillissement en bonne santé. Nos travaux fournissent un cadre théorique pour comprendre comment la dynamique des PT au cours de la vie façonne les futures trajectoires de vieillissement et le réseau de protéostasie.

Chez les deux sexes de Drosophila melanogaster, nous avons observé une élévation du PT au début de l'âge adulte (Fig. 1a femelle, Fig. 1a supplémentaire mâle). Le PT a augmenté d’environ 5 fois du jour 0 au jour 2, diminuant nettement par la suite. Cette observation était cohérente en utilisant trois méthodes indépendantes: l'incorporation de 35S-méthione (Fig. 1a, à gauche), l'incorporation de puromycine (Fig. 1a, au milieu) et le test de rapporteur d'ARNm de luciférase in vitro (Fig. 1a, à droite). Ce dernier test mesure la capacité des lysats à traduire l’ARNm17 de la luciférase introduit. Le test de luciférase a donc été utilisé pour vérifier qu'un faible PT au jour 0 n'était pas un artefact de l'alimentation de substrats marqués par des mouches nouvellement écloses qui peuvent utiliser des acides aminés acquis par les larves pour le PT. Pour étudier l'impact de l'augmentation du PT en début de vie sur les phénotypes de vieillissement, nous avons réprimé de manière transitoire le PT au début de l'âge adulte (jours 0 à 10) avec un inhibiteur de PT largement utilisé (cycloheximide, CHX) (Fig. 1b). Nous avons également nourri les mouches CHX à la fin de l'âge adulte (jours 40 à 50) et pendant toute la vie adulte (Fig. 1c). Conformément aux études précédentes, le traitement au CHX tout au long de la vie adulte a considérablement prolongé la durée de vie. Étonnamment, le traitement au CHX pendant les 10 premiers jours de la vie adulte seulement a entraîné une prolongation similaire de la durée de vie (Fig. 1d). Cependant, le traitement au CHX tard dans la vie n'a pas prolongé la durée de vie (Fig. 1d, Fig. 1b supplémentaire). Ces résultats suggèrent que l’élévation transitoire du PT au début de l’âge adulte pourrait être un facteur important du vieillissement.