Des images d’enzymes en action révèlent les secrets d’un antibiotique

Par Carol Clark 11 août 2023

Une série d’images capturées par microscopie cryoélectronique montre comment une enzyme bactérienne modifie un ribosome. (Centre du Nord-Ouest du Pacifique pour Cryo-EM)

Les bactéries puisent dans un arsenal d’armes pour combattre les médicaments destinés à les tuer. Parmi ces armes les plus répandues figurent les enzymes modifiant les ribosomes. Ces enzymes sont de plus en plus courantes et apparaissent partout dans le monde dans des échantillons cliniques de diverses bactéries résistantes aux médicaments.

Les scientifiques ont désormais capturé les premières images d’une classe importante de ces enzymes en action. Les images montrent comment les enzymes se fixent sur un site particulier du ribosome bactérien et le pressent comme une pince à épiler pour extraire un nucléotide d'ARN et le modifier. Les Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS) ont publié les résultats, dirigés par des scientifiques de l'Université Emory.

La technique avancée de microscopie cryoélectronique a rendu possible des instantanés tridimensionnels à ultra haute résolution.

"Voir, c'est croire", déclare Christine Dunham, professeure de chimie à Emory et co-auteure correspondante de l'article. « Dès l'instant où vous voyez des structures biologiques interagir dans la vie réelle au niveau atomique, c'est comme résoudre un puzzle. Vous voyez comment tout s’articule et vous avez une idée plus claire de la façon dont les choses fonctionnent.

Ces découvertes pourraient conduire à la conception de nouveaux traitements antibiotiques pour inhiber les activités de résistance aux médicaments des enzymes ARN méthyltransférase. Ces enzymes transfèrent un petit hydrocarbure appelé groupe méthyle d’une molécule à une autre, un processus appelé méthylation.

"La méthylation est l'une des plus petites modifications chimiques en biologie", explique Graeme Conn, professeur de biochimie à l'École de médecine d'Emory et co-auteur correspondant de l'article. « Mais cette infime modification peut changer fondamentalement la biologie. Dans ce cas, il confère une résistance qui permet aux bactéries d’échapper à toute une classe d’antibiotiques.

Conn et Dunham sont également membres du Emory Antibiotic Resistance Center.

Le premier auteur de l'article est Pooja Srinivas, qui a effectué le travail en tant que doctorant dans le programme d'études supérieures d'Emory en pharmacologie moléculaire et systémique. Depuis, elle a obtenu son diplôme et est maintenant chercheuse postdoctorale à l’Université de Washington.

Dunham est un expert de premier plan dans le domaine du ribosome, une structure élaborée qui fonctionne comme une usine au sein d'une cellule pour fabriquer des protéines. Les protéines sont les machines qui font fonctionner les cellules tandis que les acides nucléiques tels que l’ADN et l’ARN stockent les plans de la vie. Le ribosome est constitué principalement d’ARN, qui non seulement stocke des informations, mais peut également agir comme une enzyme, catalysant des réactions chimiques.

L'un des objectifs du laboratoire de Dunham est de trouver des moyens de manipuler les ribosomes bactériens pour les rendre plus sensibles aux antimicrobiens. Si un antimicrobien réussit à inactiver les ribosomes bactériens, cela arrête la fabrication de protéines essentielles à la croissance et à la survie des bactéries.

L’idée est d’exploiter les différences entre les ribosomes cellulaires humains et bactériens, afin que seules les bactéries soient ciblées par un médicament antimicrobien.

Les antimicrobiens doivent toutefois surmonter les défenses bactériennes.

«C'est comme une course aux armements moléculaires», explique Dunham. Les bactéries continuent de développer de nouvelles armes pour se défendre contre les médicaments, tandis que les scientifiques élaborent de nouvelles stratégies pour désarmer les bactéries.

Conn est un expert de premier plan dans les armes de défense bactérienne connues sous le nom d’enzymes ARN ribosomiques méthyltransférase. Cette famille d’enzymes a été découverte à l’origine dans les bactéries du sol. On les retrouve désormais de plus en plus dans les infections bactériennes chez les humains et les animaux, ce qui rend ces infections plus difficiles à traiter.

"Ils apparaissent de plus en plus souvent dans des échantillons cliniques de certains agents pathogènes bactériens malveillants dans différentes parties du monde", explique Conn.

Les enzymes peuvent entraîner une résistance mortelle aux médicaments chez des agents pathogènes tels que E. coli, Salmonella, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacteriaceae. Les enzymes ajoutent un groupe méthyle à un site spécifique du ribosome bactérien. Cet ajout bloque la capacité d’une classe d’antibiotiques appelés aminosides à se lier et à provoquer leur action antibactérienne.