L'inhibition d'une enzyme hépatique pourrait-elle améliorer la pathologie cérébrale d'Alzheimer ?

02 août 2023

Pour traiter les maladies neurodégénératives, les chercheurs sont confrontés au défi de faire passer les médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique. Mais et si cibler une enzyme périphérique pouvait faire l’affaire ? Dans le Neuron Online du 26 juin, des chercheurs dirigés par Xin-Hong Zhu de l'Université de Shenzhen, en Chine, ont rapporté que l'inhibition d'une enzyme hépatique, l'époxyde hydrolase soluble (sEH), augmentait la quantité d'acides gras époxy protecteurs, en particulier l'acide 14,15-époxyeicosatriénoïque. , dans le sang des souris. Dans deux modèles d’amylose différents, le plasma 14,15-EET est entré dans le cerveau, où il a stimulé les cellules gliales à éponger les plaques amyloïdes. L'intervention a également réduit le p-tau et amélioré la mémoire. « Cibler l'axe foie-cerveau… pourrait constituer une approche thérapeutique prometteuse pour la prévention de la maladie d'Alzheimer », suggèrent les auteurs.

D’autres y ont également vu du potentiel. « [L'article] révèle une nouvelle voie d'interaction foie-cerveau qui module la neuropathologie de la MA… [et] soulève la possibilité passionnante que l'inhibition périphérique de la sEH puisse apporter un bénéfice thérapeutique pour le traitement des maladies du SNC », a écrit Hui Zheng du Baylor College of Medicine de Houston. à Alzforum (commentaire ci-dessous). Bruce Hammock de l'Université de Californie à Davis, qui collabore avec Zhu, estime que ses recherches sont de premier ordre. "Plusieurs chercheurs dans le domaine, utilisant différentes technologies, sont arrivés à la même conclusion concernant les acides gras époxy qui résolvent l'inflammation du SNC", a écrit Hammock.

Nettoyage de la plaque. Les plaques amyloïdes (vert vif) s'accumulent dans les cortex moteurs (à gauche), les hippocampes (au milieu) et les cortex entorhinaux (à droite) de souris 3xTgAD âgées de 16 mois (en haut), mais moins lorsque l'enzyme hépatique sEH est éliminée à 14 mois (en bas). [Avec l'aimable autorisation de Wu et al., Neuron.]

Ces dernières années, les acides gras sEH et époxy ont attiré l’attention en tant que cibles thérapeutiques potentielles pour plusieurs maladies chroniques. Dans le domaine de la maladie d'Alzheimer, Zheng a précédemment découvert que la sEH est élevée dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le cerveau des souris amylose. L'inhibition de cette enzyme dans le cerveau des souris 5XFAD a permis d'éviter les dépôts amyloïdes, la neuroinflammation et les problèmes de mémoire (actualités de décembre 2020). Zhu et ses collègues ont rapporté des résultats similaires (Chen et al., 2020).

Étant donné que le foie est la principale source d’acides gras époxy et un site majeur d’expression de la sEH, Zhu s’est demandé si le fait de cibler l’enzyme dans cet organe affecterait le cerveau. Les premiers auteurs conjoints, Yu Wu et Jing-Hua Dong, ont réalisé des knock-outs hépatiques sEH conditionnels et inductibles et les ont croisés avec des souris 5XFAD. Lorsque les souris ont reçu du tamoxifène à l’âge de 5 mois, la production de sEH n’a plongé que dans le foie. Pourtant, les effets se sont manifestés dans le cerveau, où le nombre de plaques dans l’hippocampe, le cortex entorhinal et le cortex moteur a chuté de 90 pour cent, et l’Aβ insoluble a diminué de moitié. Les souris ont obtenu de meilleurs résultats que leurs congénères témoins dans plusieurs tests comportementaux, notamment le labyrinthe en Y, la reconnaissance de nouveaux objets et le conditionnement par la peur.

Dans un deuxième modèle d'amylose, des souris 3xTgAD, éliminant l'enzyme hépatique à l'âge de 14 mois, ont également amélioré la mémoire et réduit les plaques amyloïdes deux mois plus tard (image ci-dessus). Il a également réduit la p-tau d'un tiers à la moitié et les oligomères de tau, comme le montrent les colorations AT8 et T22. À l’inverse, la surexpression de sEH dans le foie de souris 3xTgAD a aggravé la pathologie cérébrale, augmentant l’Aβ et le p-tau insolubles et affaiblissant la mémoire.

Comment la suppression de sEH a-t-elle provoqué ces changements ? Grâce au radiomarquage, les auteurs ont montré que son substrat 14,15-EET traversait facilement la barrière hémato-encéphalique. Là, cela a déclenché la libération d’ApoE par les astrocytes, qui à son tour ont stimulé les microglies pour qu’elles expriment TREM2 et éliminent l’amyloïde. Nabil Alkayed de l'Oregon Health & Science University, Portland, a noté que cela concorde avec des travaux antérieurs suggérant que l'inhibition de la sEH pendant l'ischémie cérébrale induit des microglies pour protéger les neurones (Wang et al., 2013).

De plus, les auteurs ont découvert que le 14,15-EET se liait directement à l'Aβ in vitro, empêchant son agrégation et même brisant les oligomères Aβ isolés du cerveau 5XFAD. Plus il y a de 14,15-EET dans le cerveau des souris 5XFAD et 3xTgAD, moins elles accumulent de plaque. Notamment, la perfusion de 14,15-EET dans les ventricules latéraux de souris 5XFAD ou 3xTgAD a également réduit l’Aβ et le p-tau insolubles et amélioré la mémoire.